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  • Stefano Rabitti

Inibitori di pompa protonica: possibili effetti collaterali legati all'utilizzo prolungato?

Gli inibitori di pompa protonica sono tra i medicamenti più prescritti ed utilizzati al mondo.

La loro efficacia nel trattamento delle patologie acido-correlate è nota da tempo ed dimostrata. D'altra parte il crescente impiego ha fatto emergere evidenze di possibili effetti collaterali legati all'utilizzo degli inibitori di pompa protonica per un tempo prolungato. Cosa ci dice la scienza? Cerchiamo di fare un pò di chiarezza analizzando le più recenti evidenze scientifiche.





Dalla loro introduzione sul mercato nel 1989 gli inibitori di pompa protonica (IPP) hanno segnato una rivoluzione nel trattamento delle patologie acido-correlate.

In conseguenza del loro meccanismo di blocco della secrezione acida da parte delle cellule parietali gastriche sono diventati la terapia di scelta nel trattamento di diverse condizioni come la malattia da reflusso gastro-esofageo, l'ulcera peptica, la sindrome di Zollinger-Ellison, le ulcere-erosioni correlate all'utilizzo di anti-infiammatori non steroidei (FANS) e come adiuvanti nella terapia eradicante dell'infezione da Helicobacter pylori.

Tuttavia, l' incremento esponenziale delle prescrizioni degli IPP, talvolta anche over-prescritti o prescritti in condizioni non sempre appropriate, ha fatto emergere evidenze di possibili effetti collaterali legati all'utilizzo prolungato di questa classe di molecole (vedi immagine).





Infezioni gastrointestinali e SIBO


La secrezione acida gastrica gioca un ruolo cruciale non solo per il processo digestivo ma anche come barriera difensiva contro i microrganismi patogeni ingeriti.

L'acido gastrico infatti esplica la funzione di "disinfettante" e l'innalzamento del pH conseguente all'utilizzo degli inibitori di pompa protonica potrebbe consentire l'ingresso di batteri patogeni a livello intestinale alterando la composizione del Microbiota intestinale ed incrementando la possibilità di SIBO (sindrome da sovracrescita batterica del piccolo intestino) e infezioni gastrointestinali.

Un recente studio ha analizzato il Microbiota intestinale di 1815 soggetti dimostrando che i pazienti in terapia con IPP presentavano una persistente alterazione della flora batterica intestinale diversamente dal gruppo di controllo.

Due meta-analisi hanno invece investigato l'eventuale associazione tra l'utilizzo di IPP e l'infezione da Clostridium difficile.

Kwok e Colleghi hanno analizzato 39 studi riportando un'associazione significativa tra l'uso di IPP e lo sviluppo dell'infezione con un odds ratio (OR) di 1.74 (95% intervallo di confidenza

(IC) 1.47–2.85, p < 0.001) rispetto a chi non assumeva IPP. Gli autori hanno inoltre evidenziato che l'utilizzo combinato di IPP e antibiotici aumentava ulteriormente il rischio di sviluppare un'infezione severa da Clostridium difficile.

Risultati simili sono stati riportati anche da Tleyjeh e Colleghi che hanno analizzato 37 studi caso-controllo e 14 studi di coorte.

Anche un aumentato rischio di sviluppare infezioni da Salmonella o Campylobacter in corso di terapia con IPP è stato ipotizzato.

Brophy et al. hanno analizzato i database di alcuni medici di medicina generale riscontrando lo sviluppo di infezioni enteriche in 358.938 persone in terapia con inibitori di pompa protonica. Chi assumeva IPP mostrava un rischio aumentato di contrarre infezioni da Campylobacter (HR 1.46) e Salmonella (HR 1.2) quando paragonato al baseline.

Tuttavia, l'analisi dei fattori di rischio mostrava che tali pazienti in realtà presentavano già prima dell'inizio della terapia un più alto rischio di sviluppo di infezioni enteriche.

L'utilizzo di anti-secretori potrebbe anche predisporre allo sviluppo di SIBO.

Una recente revisione di 11 studi ha trovato una associazione significativa tra lo sviluppo di SIBO e l'utilizzo di IPP in quegli studi ove la presenza di SIBO veniva valutata direttamente mediante la coltura dell'aspirato digiuno-duodenale.

Alla base dello sviluppo di SIBO ci sono diversi meccanismi che comprendono oltre all'aumento del pH, la possibile alterazione della motilità gastrointestinale, l'aumento della permeabilità intestinale e la ridotta clearance dell'intestino tenue.



Polmonite acquisita in comunità


Numerosi studi hanno investigato il potenziale rischio di polmonite acquisita in comunità (acquisita al di fuori di ambienti ospedalieri) in soggetti in trattamento con IPP.

E' stato ipotizzato infatti che l'aumento della crescita dei batteri nel tratto digestivo superiore, possibile conseguenza di un trattamento a lungo termine con IPP, possa aumentare la suscettibilità alle infezioni del sistema respiratorio per potenziale micro-aspirazione o traslocazione.

Una recente meta-analisi, che ha incluso 226 769 casi di polmonite di comunità insorta tra

6 351 656 participanti provenienti da 26 studi, ha dimostrato un significativo aumentato rischio di sviluppo di polmonite in pazienti in terapia con IPP (OR 1.49; 95% IC 1.16–1.92).

Inoltre, la terapia con IPP aumentava anche il rischio di ospedalizzazione per polmonite (OR 1.61; 95% IC 1.12–2.31). Tuttavia, tra gli studi inclusi veniva segnalata alta eterogeneità.

Al contrario, Dublin e Colleghi hanno condotto uno studio di popolazione caso-controllo includendo oltre 3300 adulti tra i 65-94 anni di età con polmonite acquisita in comunità senza trovare differenze significative tra chi assumeva IPP e chi no (21% vs 16%).

A tutt'oggi pertanto, le evidenze epidemiologiche di una associazione tra l'utilizzo di IPP e lo sviluppo di polmonite di comunità sono ancora controverse.



Infezione da COVID-19


Recenti studi hanno evidenziato un possibile aumento del rischio di malattia da Coronavirus (COVID-19) in pazienti in terapia con inibitori di pompa protonica.

I Coronavirus sono facilmente distrutti dal pH acido gastrico, tuttavia il possibile impatto della terapia con anti-secretori sul virus rimane ancora incerto.

Dati pubblicati in passato hanno evidenziato una minor suscettibilità allo sviluppo di sindromi respiratorie acute da coronavirus SARS-CoV-1 in quei soggetti con un pH gastrico fino a 3 (quindi acido).

Successive ricerche hanno dimostrato che in effetti i Coronavirus sono in grado di sopravvivere più facilmente in caso di pH intra-gastrico più basico come avviene secondariamente all'assunzione di omeprazolo ed esomeprazolo.

Recenti analisi epidemiologiche in corso di pandemia hanno rilevato come l'utilizzo in passato o l'utilizzo corrente di terapie con IPP si associasse ad evoluzioni sfavorevoli in caso di infezione da COVID-19 anche se di per se non aumentava il rischio di sindrome respiratoria acuta da SARS-CoV-2.

ll meccanismo fisiopatologico dovuto al particolare tropismo del COVID-19 per gli enzimi ACE-2 espressi non solo dalle cellule del tratto respiratorio ma anche da alcune cellule dell'epitelio gastrointestinale rendono plausibile l'ipotesi che i soggetti in terapia con IPP possano essere più vulnerabili agli effetti delle alte cariche virali.

I risultati degli studi in corso saranno necessari per confermare l'ipotesi fisiopatologica.




Assorbimento di vitamine e minerali


L'ambiente acido gastrico gioca un ruolo di primo piano nel percorso di digestione e assorbimento di micronutrienti e farmaci.

In particolare, i cambiamenti provocati dall'inibizione a lungo termine della secrezione acida potrebbero interferire con l'assorbimento di vitamine e minerali.

Il ferro assunto con gli alimenti è per lo più costituito da ferro non-eme in forma ferrica (Fe3+) che è scarsamente solubile a pH superiori a 3. La forma ferrica deve pertanto essere convertita in una forma più solubile (stato ferroso, Fe2+) per un miglior assorbimento duodenale. Questo processo è facilitato dall'acido gastrico. In particolare, l'interazione tra Vitamina C rilasciata nella secrezione acida e le molecole di ferro porta alla formazione di composti di ferro maggiormente assorbibili.

Uno studio di coorte retrospettivo ha riportato una significativa associazione tra l'utilizzo di IPP e la presenza di anemia; tuttavia il valore dei risultati dello studio veniva limitato da multipli fattori confondenti e dal piccolo campione in analisi.

A conferma dell'ipotesi fisiopatologica, studi condotti su pazienti affetti da emocromatosi (accumulo eccessivo di ferro) hanno evidenziato che l'utilizzo di inibitori di pompa protonica era in grado di ridurre l'accumulo di ferro riducendo il numero di salassi all'anno.

La vitamina B12 è contenuta prevalentemente in prodotti caseari e nella carne. La presenza di acido gastrico e pepsina è richiesta per favorire la digestione e liberazione della vitamina nello stomaco.

La vitamina B12 viene successivamente legata dal fattore R contenuto nell'acido gastrico per poi arrivare nel duodeno dove il legame viene scisso del succo pancreatico alcalino che libera la cobalamina permettendone il legame con il fattore intrinseco e l'assorbimento nell'ileo terminale.

Tenendo in considerazione questo complesso meccanismo di assorbimento, l'utilizzo degli inibitori di pompa protonica potrebbe ipoteticamente causare malassorbimento di vitamina B12.

Tuttavia, gli studi fin'ora condotti hanno riportato risultati contrastanti.

In un ampio studio caso-controllo 25 956 pazienti con diagnosi accidentale di deficit di vitamina B12 sono stati confrontati con 189 144 pazienti senza deficit. I risultati hanno mostrato che chi utilizzava IPP da oltre 2 anni mostrava un significativo aumento del rischio di sviluppo di deficit di vitamina B12. Il rischio decresceva alla sospensione dei farmaci.

Contrariamente, un recente studio trasversale ha fallito nel dimostrare differenze significative tra i valori sierici di vitamina B12 di pazienti in terapia cronica con IPP e chi non li assumeva.

Sebbene le evidenze scientifiche di una possibile correlazione tra deficit di vitamina B12 ed utilizzo di IPP stiano aumentando, i risultati rimangono ancora controversi ed ulteriori studi saranno necessari per dirimere la questione.

L'ipomagnesemia è stata per la prima volta messa in relazione all'utilizzo degli IPP nel 2006.

Da allora molti altri studi hanno confermato questa associazione tanto da portare nel 2011 la Food and Drug Administration americana al rilascio di un "warning" di allerta.

I sintomi causati dall'ipomagnesiemia possono essere svariati come alterazioni dell'alvo e disturbi gastrointestinali, depressione, tremori, parestesie, atassia, disturbi cardiologici; tali sintomi sono più frequentemente di lieve entità e solo molto raramente richiedono l'ospedalizzazione.

Alla luce di tali evidenze, le linee guida americane raccomandano l'interruzione del trattamento con IPP in caso di riscontro di ipomagnesemia.

Studi hanno dimostrato che già dopo due settimane dall' interruzione della terapia si ottiene la risoluzione della sintomatologia.



Patologie epatiche


L'utilizzo degli inibitori di pompa protonica è stato messo in relazione ad un aumentato rischio di complicanze in caso di cirrosi epatica come l'encefalopatia epatica, il carcinoma epatocellulare e la peritonite batterica spontanea.

Questi effetti appaiono essere collegati all'utilizzo in cronico di IPP.

I meccanismi implicati nel danno epatico legato agli IPP non sono ancora del tutto chiariti, tuttavia ricerche di laboratorio hanno rilevato che l'inibizione della ATPasi H+/K+ potrebbe essere responsabile della sovracrescita batterica intestinale e delle alterazioni del Microbiota con conseguente aumento delle concentrazioni nel flusso venoso portale di sostanze tossiche derivanti da batteri ed acidi biliari.

Inoltre, gli IPP essendo metabolizzati a livello epatico potrebbero incrementare il carico epatotossico in pazienti affetti da patologie croniche del fegato aumentando il rischio di sviluppo di encefalopatia e tumore del fegato.



Osteoporosi e rischio di fratture


Il calcio assunto con la dieta è assorbito lungo il decorso di tutto il tratto intestinale attraverso ad un meccanismo di trasporto sia paracellulare che transcellulare tramite recettori posti nel duodeno e digiuno prossimale. In caso di acloridria (mancanza totale di acido) è stato ampiamente dimostrato che l'assorbimento di calcio viene significativamente ridotto. La possibile associazione tra terapie a lungo termine con IPP e assorbimento di calcio è stata dunque investigata.

Uno studio randomizzato condotto su donne di età superiore ai 65 anni ha dimostrato una significativa riduzione dell'assorbimento di calcio carbonato in chi utilizzava da tempo omeprazolo.

Al contrario uno studio condotto su giovani uomini adulti non ha riscontrato differenze significative nei livelli sierici di calcio, tra il gruppo che assumeva una dose piena di omeprazolo ed il gruppo di controllo.

Questa discrepanza di risultati potrebbe essere il frutto di differenti metodologie di analisi. Il calcio carbonato infatti potrebbe essere assorbito meno del calcio contenuto negli alimenti.

Studi retrospettivi hanno suggerito l'esistenza di una relazione tra l'utilizzo di IPP e l'osteoporosi per riduzione della densità ossea con un aumentato rischio di fratture, soprattutto di fratture di anca. Il rischio è apparso essere maggiore in quei pazienti portatori di ulteriori fattori di rischio per osteoporosi come ad esempio l'insufficienza renale.

Il possibile malassorbimento di vitamina B12 e calcio potrebbe ridurre l'attività osteoblastica di formazione dell'osso mentre l'ipergastrinemia secondaria alla prolungata soppressione acida potrebbe stimolare la produzione di paratormone responsabile del riassorbimento osseo.

Una ampia meta-analisi condotta su 18 studi osservazionali ha valutato 244 109 fratture ortopediche riportando un aumentato rischio di frattura all'anca, alla colonna ed in altri siti in pazienti che assumevano terapia con IPP da oltre 1 anno.

D'altra parte ulteriori più recenti studi non hanno riscontrato differenze significative di rischio di fratture in pazienti che assumevano terapie anti-secretorie a breve o medio termine.

Nel complesso, i dati pubblicati consigliano di porre particolare attenzione all'utilizzo di IPP in persone con aumentato rischio di fratture.



Tumori gastrointestinali


Gli inibitori della pompa protonica causando una diminuzione della secrezione acida gastrica provocano un aumento compensatorio delle ghiandole produttrici di gastrina che possono nel tempo formare i cosiddetti polipi fundici o di Appelman.

Numerosi studi hanno dimostrato una forte correlazione tra l'utilizzo prolungato di IPP e lo sviluppo dei polipi fundici. Tuttavia, i polipi fundici sono di natura sostanzialmente benigna e non devono destare preoccupazione; solo in condizioni particolari (grandi dimensioni, episodi emorragici, sindrome poliposiche familiari ecc.) possono essere necessari ulteriori controlli e/o l'asportazione.

L'aumento dei livelli di gastrina è stato anche correlato al potenziale effetto di crescita sulle cellule enterocromaffini con un ipotetico aumento del rischio di sviluppo di tumori e carcinomi neuroendocrini dell'apparato gastrointestinale.

Brunner e Colleghi hanno studiato l'effetto di una dose di pantoprazolo giornaliera per 15 anni e non hanno riscontrato un aumento dell sviluppo di tumori neuroendocrini (NET) nell'uomo; tuttavia il rischio nei ratti risultava aumentato del 30 %.

Risultati simili sono stati riportati anche da Lundell e Co-autori che seppur abbiano rilevato negli utilizzatori di IPP una possibile iperplasia delle cellule enterocromaffini non hanno evidenziato un'aumento dei NET.

Lo sviluppo di tumori neuroendocrini in pazienti in terapia a lungo termine con IPP è pertanto ancora incerto e sembra essere un evento raro e sporadico, documentato da pochi case reports.

Infine, l'utilizzo di inibitori di pompa protonica potrebbe anche facilitare la pan-colonizzazione da parte dell' Helicobacter pylori della mucosa gastrica. L'ipoacidità, l'ipergastrinemia uniti al danno flogistico provocato da Helicobacter pylori potrebbero essere responsabili di un aumentato rischio di cancro gastrico del corpo-fondo come supportato da studi epidemiologici.



Patologie renali


Sin dal 1992, case reports hanno individuato una sospetta connessione tra l'utilizzo di IPP e lo sviluppo di un danno acuto renale soprattutto nei soggetti più anziani.

Negli ultimi anni, tre grandi studi di popolazione effettuati negli Stati Uniti, Canada e Nuova Zelanda hanno riportato un aumentato rischio di nefrite interstiziale acuta in pazienti in terapia con IPP.

Il preciso meccanismo con il quale gli inibitori di pompa protonica possano scatenare un danno renale non è ancora noto.

Come accade per altri farmaci, i metaboliti potrebbero depositarsi a livello tubulo-interstiziale renale stimolando una risposta immunitaria responsabile del danno acuto.

Recenti ricerche scientifiche hanno inoltre evidenziato anche la possibilità che gli IPP possano aumentare il rischio di un danno renale cronico.

Lazarus e Colleghi, hanno coinvolto 10 482 partecipanti, riportando un rischio di patologia renale cronica superiore al 50% nei pazienti in terapia con IPP rispetto ai pazienti che non li assumevano. Inoltre, gli Autori hanno anche rilevato un effetto dose-dipendente, evidenziando un rischio maggiore nei soggetti che assumevano gli IPP due volte al giorno rispetto a chi li assumeva solo una volta al dì.

Simili risultati sono stati riscontrati in un secondo studio condotto su 71 516 veterani americani.

In considerazione delle evidenze scientifiche appare pertanto necessario porre attenzione all'utilizzo degli inibitori di pompa protonica soprattutto in quei soggetti anziani già affetti da una patologia renale o che presentino ulteriori fattori di rischio.




Patologie cardiovascolari


Nelle ultime decadi, l'utilizzo degli IPP è stato associato ad un possibile aumento della morbidità e mortalità per patologie cardiovascolari.

Un maggior rischio di eventi cardiovascolari acuti come infarti ed ictus è stato riscontrato in pazienti in terapia con alte dosi e/o in trattamento ia lungo termine con IPP.

Anche un teorico aumento del rischio di aritmie ventricolari è stato ipotizzato in conseguenza dell'ipomagnesemia responsabile dell'allungamento dell'intervallo QT cardiaco con possibile sviluppo della cosiddetta torsione di punta.

Un potenziale ulteriori meccanismo d'azione appare correlato alla capacità degli inibitori di pompa protonica di ridurre la produzione endoteliale dell'ossido nitrico (ON) attraverso l'inibizione dell'attività della dimetilarginina dimetilaminoidrolasi, enzima responsabile della sintesi di ON.

Infine, è stato ampiamente dimostrato che gli inibitori di pompa protonica ( soprattutto alcune classi, come l'omeprazolo) diminuiscono l'effetto di antiaggreganti come il clopidogrel per un meccanismo di competizione sul citocromo P450 isoenzima CYP2C19.



Demenza


Complessivamente i dati sull'associazione tra IPP e demenza sono controversi.

Alcuni IPP come lansoprazolo, esomeprazolo e patoprazolo possono provocare effetti collaterali neurologici come mal di testa, vertigini o capogiri. Meno comunemente depressione, insonnia, disturbi del sonno, diplopia, tremori e deliri.

Anche se i meccanismi non sono ancora completamente chiariti, gli effetti neurologici potrebbero essere spiegati dall'influenza degli IPP sui canali ionici che controllano i potenziali di membrana neuronale.

Inoltre, i lisosomi dei pazienti che assumono IPP appaiono essere meno abili (per abbassamento dell'acidità) nel degradare la beta-amiloide, proteina responsabile dello sviluppo di morbo di Alzheimer in caso di accumulo.



Conclusioni


Seppur gli inibitori di pompa protonica rientrino trai i farmaci più efficaci e sicuri, negli ultimi anni evidenze scientifiche hanno richiamato l'attenzione su diversi potenziali effetti avversi quando l'utilizzo di IPP è protratto nel tempo.

La maggior parte delle associazioni riscontrate deriva da studi osservazionali ed è possibile che alcuni fattori confondenti abbiano influenzato i risultati.

Tuttavia, per la maggior parte degli effetti collaterali un chiaro meccanismo biologico è plausibile.

Mentre un utilizzo a breve termine è raro possa dare complicanze, maggiori preoccupazioni riguardano l'utilizzo degli IPP in cronico.

Nella maggior parte dei casi i benefici legati all'uso degli IPP superano i possibili effetti collaterali, tuttavia alla luce delle ultime evidenze scientifiche, è raccomandabile sempre evitare l'utilizzo indiscriminato degli inibitori di pompa protonica che va limitato alle indicazioni specifiche ed effettuato secondo le corrette tempistiche.

L'automedicamento è assolutamente da evitare.


In caso di patologie acido-correlate è pertanto consigliabile un approccio terapeutico integrato e personalizzato, limitando l'utilizzo degli inibitori di pompa protonica e prevenendo così i conseguenti possibili effetti collaterali legati al loro utilizzo per tempi prolungati.



Ulteriori approfondimenti in gastroenterologia



Fonti:


Eusebi LH, Rabitti S, Artesiani ML, Gelli D, Montagnani M, Zagari RM, Bazzoli F. Proton pump inhibitors: Risks of long-term use. J Gastroenterol Hepatol. 2017 Jul;32(7):1295-1302. doi: 10.1111/jgh.13737. PMID: 28092694.


Yibirin M, De Oliveira D, Valera R, Plitt AE, Lutgen S. Adverse Effects Associated with Proton Pump Inhibitor Use. Cureus. 2021 Jan 18;13(1):e12759. doi: 10.7759/cureus.12759. PMID: 33614352; PMCID: PMC7887997.