Postbiotici: cosa sono? Quali meccanismi d'azione hanno sul nostro organismo? Quali sono i potenziali campi di applicazione?
Come è ormai noto, il tratto gastrointestinale è colonizzato da una varietà di differenti microrganismi che compongono il cosiddetto Microbiota Intestinale.
Il Microbiota Intestinale assume un ruolo centrale per la Salute del nostro organismo svolgendo funzioni metaboliche, sintesi vitaminica, modulazione immunitaria, difesa contro i patogeni, detossificazione ecc. (Per approfondimenti sul Microbiota Intestinale consulta l'articolo "Microbiota intestinale: l'apparato invisibile al centro della nostra Salute").
Perturbazioni della composizione del Microbiota Intestinale provocano l'instaurarsi di uno stato di disbiosi che se protratto nel tempo può correlarsi all'insorgenza di numerose patologie croniche tra cui alcune patologie autoimmuni, metaboliche, allergiche, obesità, disturbi psichiartirci ed anche tumori.
La manipolazione della composizione del Microbiota intestinale è stata pertanto proposta come modalità di prevenzione e terapia per differenti condizioni patologiche e molteplici studi ne hanno confermato i benefici per la Salute.
Le principali strategie terapeutiche di modulazione del Microbiota intestinale si basano sull'utilizzo di prebiotici, probiotici e postbiotici.
Per approfondimenti su prebiotici e probiotici consulta l'articolo "Probiotici, prebiotici e fermenti lattici: quali sono le differenze?"
I POSTBIOTICI
Con il termine di postbiotici si definiscono quelle sostanze rilasciate da o prodotte tramite l'attività metabolica di microrganismi, in grado di esercitare direttamente degli effetti benefici sull'ospite.
Mentre lo studio su prebiotici e probiotici è iniziato oltre 100 anni fa, i postbiotici sono entrati solo recentemente nel vivo della ricerca scientifica.
L'interesse per i postbiotici scaturisce dalle più recenti evidenze che suggeriscono come il risultato del metabolismo della microflora intestinale possa essere aspetto ancora più importante della mera presenza o assenza di una particolare specie microbica.
come si ottiene un postbiotico?
Il concetto di postbiotici comprende sia metaboliti che frammenti di microrganismi in grado di apportare benefici per l'organismo.
L'eteorogeneità strutturale dei postbiotici implica un'abbondanza di possibili tecniche di acquisizione (vedi immagine).
La lisi batterica può essere raggiunta mediante processi chimici o meccanici.
Queste tecniche comprendono l'estrazione enzimatica, l'estrazione con solventi chimici, la sonicazione e l'utilizzo del calore.
L'estrazione, la dialisi e la cromatografia sono tecniche utilizzate per isolare ed identificare le molecole desiderate.
principali classi di postbiotici attualmente disponibili
Supernatanti
I Supernatanti Cell-free sono metaboliti biologicamente attivi secreti da batteri o funghi nel liquido di coltura.
I supernatanti prodotti dalle colture di differenti microrganismi mostrano differenti attività.
Ad esempo, supernatanti ottenuti da colture di Lactobacillus acidophilus e Lactobacillus casei hanno mostrato attività antiossidante e anti-infiammatoria su cellule epiteliali, macrofagi e neutrofili riducendo la secrezione di agenti infiammatori come il TNF-alfa ed aumentando la secrezione di citochine ad azione anti-infiammatorie come l'interleuchina-10.
Supernatanti ottenuti da colture di Lactobacillus rhamnosus GG hanno invece mostrato di poter ridurre il potenziale invasivo cellulare nel cancro del colon.
Ulteriori studi hanno inoltre evidenziato l'attività antimicrobica in vitro di supernatanti ottenuti da Lactobacillus e Bifidobacterium contro ceppi di E. Coli enteropatogeni.
Infine, supernatanti ottenuti da colture di Lactobacillus plantarum hanno presentato un effetto positivo sulla maturazione e composizione della barriera intestinale apportando benefici nella sindrome da intestino permeabile ("leaky-gut syndrome").
Simili effetti di guarigione e rigenerazione della barriera intestinale sono stati evidenziati anche da studi condotti su supernatanti ottenuti da colture fungine come quelle di Saccharomyces cerevisiae e Saccharomyces boulardii.
Esopolissaccaridi (EPSs)
Durante la loro crescita, i microrganismi producono biopolimeri con differenti proprietà chimiche. Questi biopolimeri possono essere rilasciati al di fuori della parete cellulare batterica formando un gruppo eterogeneo di sostanze chiamate esopolisaccaridi (EPSs).
Gli EPSs sono correntemente utilizzati nell'industria alimentare come stabilizzanti, emulsionanti ecc. tuttavia, la loro funzione biologica non è tutt'ora completamente definita.
Recentemente, l'utilizzo degli EPSs nei prodotti farmaceutici e nella creazioni di alimenti funzionali ha attirato crescente interesse.
Gli EPSs appaiono avere un'attività immunomodulatrice interagendo con le cellule dendritiche, i macrofagi e potenziando la proliferazione dei linfociti T e NK.
Inoltre, EPSs isolati da tofu prodotto da L. plantarum hanno mostrato poter aumentare la secrezione di ossido nitrico e del potenziale fagocitico dei macrofagi in modelli in vitro.
La capacità di legare il ferro è stata riscontrata da EPSs ottenuti da Lactobacillus helveticus che prendono il nome di acido uronico agente tra l'altro responsabile della proprietà antiossidante del té verde.
Gli EPSs presenti nel Kefir (ottenuto dal Lactobacillus kefiranofaciens) hanno mostrato infine un'attività positiva sul metabolismo lipidico, inibendo l'assorbimento di colesterolo.
Enzimi
I microrganismi hanno sviluppato differenti meccanismi di autodifesa tra cui la produzione di specifici enzimi anti-ossidanti come la glutatione perossidasi, la perossido dismutasi e catalasi e la NADH-ossidasi che giocano un ruolo di primo piano nel combattere i radicali liberi dell'ossigeno.
Ad esempio, due ceppi di L. fermentum hanno mostrato importanti attività anti-ossidanti in vitro per l'alto contenuto dell'enzima glutatione perossidasi.
Studi condotti su modelli di topi con morbo di Crohn, hanno evidenziato che ceppi di Lactobacillus sintetizzanti perossido dismutasi o catalasi mostravano una superiorità rispetto a ceppi di Lattobacillus sprovvisti, nel migliorare infiammazione e sintomi.
Inoltre, Lactobacillus lactis geneticamente modificati con l'aggiunta dell'enzima catalasi hanno mostrato poter prevenire il cancro del colon in modelli di topi con tumore indotto chimicamente.
Attualmente tuttavia mancano studi che valutino l'efficacia di postbiotici enzimatici in vivo.
Frammenti di parete cellulare
Diverse componenti della parete cellulare batterica presentano potenziale immunogenico.
L'acido lipoteicoico è tra i componenti con attività immunostimolante più studiati; tuttavia i dati sulla sue proprietà sono ambigui e controversi.
Alcuni studi hanno mostrato la capacità dell'acido lipoteicoico di ridurre la produzione di interleuchine pro-infiammatorie come IL-12 e di aumentare l'espressione di citochine anti-infiammatorie come IL-10; d'altra parte gli studi hanno fallito nel dimostrare effetti positivi sull'infiammazione intestinale in vivo, mostrando anzi una potenziale capacità di provocare danno parietale.
L'applicazione dell'acido lipoteicoico in campo dermatologico ha invece riportato i migliori risultati.
La produzione derivante da specie di Lactobacillus e Bifidobacteria ha mostrato stimolare la risposta immunitaria delle mast cells della pelle contro le infezioni virali.
Tuttavia, a dispetto delle possibili attività benefiche dell'acido lipoteicoico i risultati controversi e la possibilità di una eccessiva risposta infiammatoria rendono necessarie ulteriori analisi di sicurezza farmacologica.
Acidi grassi a catena corta (SCFAs)
Gli acidi grassi a catena corta (SCFAs) sono prodotti dalla fermentazione delle fibre alimentari da parte del Microbiota intestinale.
Tra i più conosciuti SCFAs annoveriamo l'acido acetico, propionico e butirrico che possono formare i corrispondenti sali (i.e. acetato, proprionato e butirrato)
Il butirrato è una delle più grandi fonti energetiche per gli enterociti con capacità di rigenerare l'epitelio intestinale ed anche modulare l'espressione genica inibendo l'istone deacetilasi. Inoltre, possiede anche un'effetto immunosoppressivo down-regolando l'espressione di diverse citochine pro-infiammatorie.
Un'interessante studio ha evidenziato come la colonizzazione intestinale con Roseburia intestinalis (battere con notevole produzione di butirrato) fosse in grado di inibire l'aterogenesi in modelli di topo con aterosclerosi e di ridurre fortemente l'endotossiemia (verosimilmente agendo sulla barriera intestinale).
In termini di potenziali meccanismi, gli acidi grassi a catena corta potrebbero migliorare il management energetico stimolando la secrezione del peptide glucagone-simile 1 (GLP-1).
Infatti, un aumentato livello sierico e fecale di acetato è stato associato ad un miglioramento della sensibilità insulinica ed ad una riduzione dei lipidi circolanti.
Il Propionato è uno dei principali substrati della gluconeogenesi nel fegato.
Oltre al ruolo nel metabolismo dei carboidrati, il proprionato ha mostrato effetti simili alle statine nell'inibire la sintesi di colesterolo endogeno.
Infine, come il butirrato anche il propionato ha mostrato avere effetti anti-infiammatori.
Un recente report ha mostrato infatti l'interessantissima capacità di citati SCFAs di migliorare l'infiammazione cerebrale e la demielinizzazione che occorreva in modelli animali con indotta sclerosi multipla.
Lisati batterici
I lisati batterici sono ottenuti tramite la degradazione chimica o meccanica di batteri Gram positivi e negativi che si trovano comunemente nell'ambiente.
L'utilizzo clinico è basato sul concetto "asse intestino-polmone" per la connessione tra il sistema immunitario intestinale e respiratorio.
In particolare, studi hanno dimostrato che lisati batterici somministrati per os raggiungono le placche del Peyer dell'intestino tenue dove stimolano le cellule dentritiche e conseguentemente attivano linfociti T e B. I linfociti maturi migrano poi nelle membrane del tratto respiratorio e stimolano inizialmente l'immunità innata con la produzione di IgA secretorie.
La relazione causale tra la riduzione delle malattie infettive respiratorie e l'incremento delle patologie allergiche nei paesi altamente sviluppati è stato correlato a questo meccanismo con la cosiddetta "ipotesi dell'igiene".
L'utilizzo di lisati batterici è stato pertanto proposto in caso di insufficiente esposizione a microrganismi infettivi per prevenire lo sviluppo di patologie allergiche.
Una meta-analisi del 2018 che ha incluso oltre 4800 bambini ha riportato un'incidenza di infezioni respiratorie significativamente minore nel gruppo a cui erano stati somministrati lisati batterici rispetto al gruppo di controllo.
Allo stesso modo una successiva revisione sistematica del 2020 ha dimostrato l'efficacia dei lisati batterici nel ridurre la frequenza degli episodi di esacerbazione dei sintomi e di "wheezing" in bambini asmatici ed in adulti con broncopenumopatia ostruttiva.
Infine, i lisati batterici si sono mostrati poter essere efficaci anche nel ridurre i sintomi da dermatite atopica e rinite allergica.
Ulteriori metaboliti prodotti dal Microbiota intestinale
Il Microbiota intestinale produce una quantità di ulteriori molecole attive incluse vitamine, amino acidi aromatici e polifenoli.
In considerazione dell'alta biodisponibilità, delle proprietà di interazione segnaletica cellulare e attività anti-ossidante, ognuna di queste sostanze è considerata essere importante elemento di interazione ospite-microbiota e gli effetti benefici delle supplementazioni con queste molecole sono noti da tempo ed ampiamente riportati in letteratura.
meccanismi d'azione dei postbiotici
I postbiotici possiedono proprietà peliotropiche (vedi immagine).
In considerazione della capacità di promuovere la differenziazione dei Linfociti T regolatori e la sintesi di citochine anti-infiammatorie, i postbiotici appaiono in grado di ripristinare gli eventuali squilibri tra le due principali armi del sistema immune rappresentate dai Linfociti Th1 e Th2.
Il bilanciamento tra i linfociti Th1 e Th2 è cruciale per l'immunoregolazione e le sue perturbazioni possono causare varie patologie croniche.
L'attività antibatterica è probabilmente esplicata dall'impatto dei postbiotici con la struttura molecolare degli enterociti che risulta nel ripristino dell'integrità della barriera intestinale.
Come già anticipato, i postbiotici esercitano inoltre un'attività simil-statina sul metabolismo lipidico promuovendo la riduzione della sintesi di colesterolo endogeno.
La capacità anti-ossidante è invece ottenuta mediante l'utilizzo di enzimi in grado di combattere i radicali liberi dell'ossigeno.
L'attività anti-cencerogenica si deve alla capacità dei SCFAs di provocare l'apoptosi delle cellule degenerate a livello gastro-intestinale e di promuovere modifiche epigenetiche di oncogeni e oncosoppressori. Inoltre, il supernatante di Lactobacillus rhamnosus GG ha mostrato la capacità di incrementare l'espressione della zonulina-1 (responsabile della corretta disposizione delle tight junction intestinali) e diminuire l'espressione di MMP-9 (molecola che favorisce la degradazione della matrice facilitando l'invasività della cellula tumorale).
potenziali campi di applicazione
I meccanismi con cui postbiotici interagiscono con il nostro organismo sono numerosi.
Le evidenze scientifiche disponibili mostrano risultati interessanti e promettenti, suggerendo che i potenziali campi di applicazione per i postbiotici possano essere molteplici con un sostanziale impatto sulla Salute del nostro organismo (vedi immagine).
I postbiotici giocano un ruolo vitale nella maturazione del sistema immunitario, rinforzano la barriera e l'ecosistema intestinale e modellano indirettamente la composizione del Microbiota intestinale.
Come i probiotici potrebbero essere dunque utili nel trattamento e prevenzione di diverse patologie croniche, comprese quelle condizioni per cui una terapia causale non è ancora stata identificata (es. morbo di Alzheimer, IBD, sclerosi multipla..).
Inoltre, per le citate proprietà metaboliche, anti-infiammatorie, anti-ossidanti e anti-proliferative, potrebbero giocare un ruolo di primo piano nella prevenzione delle patologie autoimmuni, metaboliche, cardiovascolari e tumorali.
L'attività immunomodulatoria in aggiunta potrebbe trovare impiego anche nella prevenzione delle infezioni virali e nel trattamento delle condizioni allergiche e atopiche.
Il potenziale valore dei postbiotici non si limita solo alle applicazioni terapeutiche.
Crescente interesse è stato rivolto anche alla creazione di alimenti funzionali ed al cosiddetto "doping biologico".
Recenti studi condotti su topi hanno infatti evidenziato che la presenza intestinale del microrganismo Vaionella (specie in grado di metabolizzare l'acido lattico in proprionato) aumentava significativamente le prestazioni fisiche degli animali.
Risultati simili sono stati riportati dalla somministrazione per via enterale di acido proprionico, suggerendo che l'utilizzo di postbiotici potrebbe modificare le prestazioni atletiche indipendentemente dalla flora batterica presente nell'intestino.
Infine, le proprietà positive mostrate a livello della pelle cutaneo hanno aperto nuovi scenari di ricerca anche in campo di cosmetica.
In conclusione, l'utilizzo di terapie personalizzate ed integrate basate su prebiotici, probiotici e postbiotici appare poter essere un'attraente e promettente strategia terapeutica e preventiva nella medicina moderna.
Ulteriori studi saranno necessari per valutare meglio i possibili effetti benefici per la Salute ed ampliare i campi di applicazione.
Fonti:
Vrzáčková N, Ruml T, Zelenka J. Postbiotics, Metabolic Signaling, and Cancer. Molecules. 2021 Mar 11;26(6):1528.
Żółkiewicz J, Marzec A, Ruszczyński M, Feleszko W. Postbiotics-A Step Beyond Pre- and Probiotics. Nutrients. 2020 Jul 23;12(8):2189.
Cuevas-González PF, Liceaga AM, Aguilar-Toalá JE. Postbiotics and paraprobiotics: From concepts to applications. Food Res Int. 2020 Oct;136:109502.